관절 연골 손상은 메우 흔한 질환이지만 현재에도 도전적인 치료 영역임
대표적인 노인성 질환으로 환자수가 많고 시장이 넓지만 난치성 질환으로 효과적 치료제 부재
관절 연골은 콜라겐과 프로테오글리칸(proteoglycan)으로 구성된 세포외기질(ECM, extracellularmatrix)에 있는 연골 세포로 구성된 무혈관 조직
뼈의 관절 끝에서 발견되는 하이알린(hyaline) 연골은 마찰 계수를 제공하여 몸의 하중을 지탱하게 함
미분화 중간엽 세포(undifferentiated mesenchymal cells)에서 연골 세포가 형성됨
연골 세포: 60% 콜라겐 + 25% 프로테오글리칸 + 15% 당단백질(glycoproteins)로 연골 매트릭스(matrix)를 합성
연골은 표면(superficial zone), 중간 석회화층(middle zone), 깊은 석회화층(deep zone)으로 구성됨
연골 세포는 세포외 매트릭스(ECM)의 합성을 통해 골절 연골 유지에 관여함 (노화와 호르몬, 성장인자, 관절 역학 간 상호작용으로 퇴행성 관절염이 발생함)
손상된 연골은 자연 치유되지 않음. 연골은 혈관이 없고 혈액응고에 관여하는 피브린 스캐폴드도 없는 조직으로 연골 세포가 손상 부위로 이동하지 못함
연골 손상을 치료하기 위한 다양한 방법이 있지만 대부분 증상 완화를 목표로 하며, 여전히 근본적으로 손상된 관절 역학을 재현하지 못하는 실정
증상 완화를 위한 약제/시술
진통제: Cyclooxygenase-2 억제제, 비선택성 비스테로이드성 약, 비스테로이드성 항염제
관절내 주사: 코르티코스테로이드류, 히알루론산(HA), 혈소판 풍부 혈장(platelet-rich plasma), PN(Sodium Polynucleotide)
HA주사: LG화학이 국내 1위(HA주사 매출: 연간 400억)
PN주사: 파마리서치(콘쥬란- 연간 250억 매출), 대원제약(아티풀), 휴메딕스(하이엔주)
이상적인 연골 치료는? 손상된 연골을 하이알린 매트릭스(hyaline matrix)로 채워 시간이 지나도 마모에 저항하고 연골의 낮은 마찰을 유지하는 것
골관절염의 진행을 중단시키거나 지연하기 위해서는 하이알린 연골 기능의 향상을 위한 생체역학절 물질/소재에 대한 연구가 필요함
조직 공학 기술은 살아있는 연골 세포를 함유한 하이알린 연골로 연골 결손 부위를 채우는 연구로 진행 중임
의학자들은 결국 연골 재생에서 세포+스캐폴드(지지체)를 결합한 생물학적 활성 물질이 이상적일 것이라고 추정함
성장 인자의 역할에 대해서는 아직 논란이 있음
연골 조직 공학은 세계적으로 연구가 진행되고 있으나 임상 적용으로 확인되지 않았음. 새로운 기술, 제품이 미국 등에서 도입되고 있지만 임상 근거에 의한 의학적 결정은 아직 이뤄지지 않았음 (아직 임상적으로 조직 공학 기술이 임상 증상 개선에 우수하다는 결론은 내리지 못함)
수술적 치료법
(1) 골수 자극술(bone marrow stimulation, BMS)
관절경적 미세천공술 (arthroscopic microfracture or multiple drilling)
골연골 병변의 불안정성 연골과 석회화된 조직을 제거하여 연골하 골을 노출시킨 뒤 송곳(awl)으로 천공하여 출혈을 유도하는 수술
미세천공술 후 생된 연골은 1형 콜라겐조직으로 구성되어 2형 콜라겐조직인 원래의 관절 연골보다 구조적으로 취약하지만, 발목에 부하되는 무게를 견디는 데는 충분한 것으로 알려져 있음
많은 연구에서 통증 감소와 기능 회복 등 85-90% 정도의 우수한 단기-중기 추시 임상결과를 보고
한계: 시간 경과에 따른 임상 평가점수의 하락, 2차 관절경술 소견상 약 30% 정도에서만 재생된 연골조직이 주변 정상 연골조직으로 융합(integration)이 이루어 짐, 70% 이상의 환자들에서 연골하 골의 완전한 재형(filling)이 이루어지지 않음, 장기 추시상 약 33% 정도의 환자들에서 관절염 등급이 추가 진행됨
관절경적 역행성 천공술: 골의 손상이 없는 연골하 골병변의 치료에 적용
(2) 연골 이식술(cartilage transplantation)
자가 골연골 이식술(autologous osteochondral transplantation, AOT or mosaicplasty)
무릎의 비체중 부하 관절면에서 정상 골연골 조직을 마개(plug) 형태로 채취하여 거골의 골연골 병변에 이식
장점: 섬유 연골로 재생되는 골수 지극술과 달리 정상 유리질 관절 연골(hyaline cartilage)의 구조적, 생화학적 특성 기대(단기 및 중기 추시상 양호한 임상 결과)
단점: 정상 슬관절에서 이식편을채취해야 하고, 절골술이 필요한 경우가 많으며, 관절경만으로 시행하기 힘듬
일차적인 미세 천공술이 실패한 경우나 낭종이 큰 환자에서 주로 시행되었으나, 최근엔 골연골 병변의 크기가 큰 경우 시행되는 경향
동종 골연골 이식술(osteochondral allograft transplantation)
사체에서 생존 가능한 골연골 조직을 채취하여 거골의 병변에 이식
자가 골연골 이식술과 비슷한 적응증
단점: 동종골의 사용이 비교적 제한적이며 이식 준비과정이 기술적으로 어렵고, 비용이 많이 듬
동종 연골 이식술(particulate juvenile cartilage allograft, PAJC)
13세 이하의 소아 기증자에서 채취된 동종 연골편을 이식
뚜렷한 임상 유용성이 증명되지 않음
(3) 연골 재생술(cartilage regeneration)
중간엽 간질 세포(mesenchymal stromal cell)
조건만 갖춰지면 골세포, 지방세포, 연골세포로 분화가 가능한 다분회능 세포 (중간엽 간질 세포는 관절연골 재생에 가장 널리 사용되는 줄기세포)
임상적으로 자가 연골세포를 얻기 위해 골수가 주로 사용됨 (연골을 형성하는 데에 활막 유래 세포가 골수보다 우수하다는 연구도 있음)
인간 다능성 줄기 세포(human pluripotent stem cell)
골/지방/연골 배엽층의 세포 계통으로의 자기 재생 및 분화 능력 우수
배아 줄기세포와 유도된 다능성 줄기 세포가 주요 원천
배아줄기세포 → 중간엽 간질세포로 변경 → 성장인자 또는 표면항원에 의해 연골세포로 진행
다능성 세포가 순수하게 연골세포가 된다는 보장은 없으며, 골격근 등 다른 계통으로 분화할 수 있다는 문제
자가 연골세포 이식술(autologous chondrocyte implantation, ACI)
비체중부하에서 연골 세포를 획득하여 분리하고 실험실에서 배양하여 연골 세포 집단을 형성하고 연골 결손 부위에 이식
2단계 수술: 비체중부하 관절면에서 초자연골 채취 → 2~6주간 배양 → 증식된 연골세포를 거골의 골연골 병변에 이식하고 골막 피판(periosteal flap)으로 덮어주는 수술
세포배양 없이 다져진 연골(mined cartilage)은 연골 회복을 위한 세포를 제공하며, 이식된 세포외 매트릭스에서 이동하여 기존 조직과 결합하여 하이알린 유사 연골을 형성하는 기전
장점: 연골세포 이식술 후 재생된 초자 연골은 정상 관절 연골과 생체역학적으로 비슷함
단점: 높은 비용과 2번의 수술과정, 이식된 연골세포층 및 골막 내구성에 대한 의문(관절 섬유증과 골편 박리를 유발할 수 있다는 우려)
바이오솔루션 카티라이프
자가 기질유도 연골세포 이식술 (matrix-induced autologous chondrocyte implantation, MACI)
기존 자가 연골세포 이식술의 단점을 보완한 2세대 술식
골막 피판 대신 흡수성 조직 지지체(biodegradable scaffold, 콜라겐 또는 히알루론산 기질)를 이식하여, 세포 분화와 새로운 연골이 형성될 수 있는 환경을 제공
장점: 2단계 수술이 필요없는 단일 술식이고, 관절경으로 시행할 수 있으며, 골막 채취가 필요 없어 수술시간이 줄어듬 (연골세포의 손실이나 불균등한 세포 분배를 줄일 수 있음)
연골세포의 손실이나 불균등한 세포 분배를 줄일 수 있음 (미세천공술에 비해 정상에 가까운 연골 조직으로 회복 확인)
ECM 기반 조직수복 생체소재: 의료기기
줄기세포 유래 조직수복 생체소재: 의약품
[스캐폴드(scaffold)]
스캐폴드? 연골세포 이식에 대한 기계적인 안정성을 지지하여, 연골세포 수의 증식 및 조직화를 용이하게 하는 생체물질
연골 세포의 이동 및 이식을 촉진하여 '하이알린' 또는 '유사 하일알린' 비율을 증가시키는 목적으로 미세천공술에 사용되었음
가장 흔하게 사용되는 천연 스캔폴드: 콜라겐
콜라겐 스캐폴드: 세포 접착 부위에 연골세포 분화에 영향을 미침 (골수 자극 기술을 향상시키며, 미세골절 후 삽입)
기존 I/III 콜라겐 스캐폴드가 매트릭스-유도 연골 형성으로 자가연골세포 이식 수술(ACI) 시 연골 결손에 배양된 연골 세포를 유지하기 위해 사용됨 (단기적으로 좋은 결과를 보였으며 아직 장기결과는 확인되지 않았음)
hondro-conductive 물질: 연골 세포 성장을 지원
chondro-inductive 물질: 연골 형성 세포 표현형의 분화와 유지를 유도
하이드로 스캐폴드(hydrogel scaffolds)
불수용성 겔 형성을 위해 가교를 하도록 자극하는 액체 폴리머(polymer)
실제 임상 동향
실제 치료에서는 골수자극(미세천공술)과 자가연골세포이식술에 집중되어 옴
미세천공술과 자가연골세포이식술을 비교하는 의학연구 논문이 많음
관절경 및 차세대 자가 연골 세포 이식술의 발전은 합병증 및 재수술 가능성을 줄이고 있음
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