디앤디파마텍(25.06~07) | 오렌지보드 리포트

25.06

[DD01 개요]

#소개

MASH 치료제로 개발되고 있음. 빠른 지방간 개선 효과 및 증대된 안전성으로 Best-In-Class 치료제를 목표로 개발되고 있음.
중요한 차별점은 GLP-1과 글루카곤 2가지 수용체에 작용하는 이중작용제로 디자인됨. 타사 제품들과 달리 압도적으로 GLP-1 비율이 높아 GLP-1의 좋은 부분을 최대한 활용하면서 글루카곤의 활성도를 활용할 수 있음.

주석: 동사 11:1, 타사 1:1~8:1 수준. 글라카곤이 혈당을 높이는 역할을 한다는 점을 생각할 때, 타 업체 대비 혈당조절이 용이하다는 것을 알 수 있음.

기존 GLP-1 약물로 잘 알려진 트레제파타이드(GLP-1/GIP-1)의 경우 간에 직접적으로 타겟해서 MASH를 치료하기보다 체중감소 등의 간접적인 효과로 타겟하는데, 동사 약물은 글루카곤 활성도가 충분하기 때문에 타자 제품 대비 직접적으로 작용하여 단기간에 효과적인 지방간 감소가 가능함.

주석: 글루카곤은 간에 상당히 많은 수용체가 분포되어 있어 동사 제품이 상대적으로 직접적인 작용이 용이함.

대부분의 MASH 환자들은 고도비만/당뇨 등을 보유하고 있는 경향성이 높음. 단순 지방간 치료가 아니라, GLP-1의 높은 치료효과를 기반으로 혈당/체중 조절이 가능함.
결과적으로 지방간/체중/혈당 3가지 치료효과를 한번에 보일 수 있는 차별성 있는 물질.

#부작용 개선

기존 GLP-1 계열의 약물들은 구토, 어지럼증 등이 일반적인 부작용으로 알려져 있음. 이러한 문제점은 혈중 농도가 급격하게 높아지기 때문에 발생함.
일반적으로 타사 제품들의 GLP-1 계열 약물들은 24~48시간 내 혈중 농도 피크를 치는 것과 달리, 6~7일을 두고 천천히 농도가 증가하는 경향성을 갖고 있음. 동사는 반감기만 길어진 것이 아니고 주사 후 천천히 최고 농도에 도달해 상대적 부작용을 낮출 수 있도록 설계됨.
DD01은 지방간/체중/혈당 3가지 치료효과를 한번에 보일 수 있는 차별성 있는 물질이면서 기존 약물 대비 부작용도 개선되는 물질이라고 볼 수 있음.

[DD01 임상]

총 67명 대상으로 위약 대비 DD01 유효성 평가를 목표로 했음.
1차 평가 지표는 간 조직 검사 결과에 가장 중요한 지표로 활용되는 MRI PDFF를 활용. 위약 대비 12주차 지방간 30% 이상 감소 환자 비율을 1차 평가 지표로 사용함.
2차 평가 지표는 지방 감소 섬유화 바이오마커, 대사성 전환 등 다양한 지표로 디자인 됨.
48주 투여 후에는 조직 생검을 통해 FDA 허가 기준에 맞게 검사를 진행하여 MASH 해소 및 섬유화 개선 정도를 측정할 것.

주석: MRI PDFF란 MRI를 활용해 간 내 지방 축적 정도를 정량적으로 평가하는 방법. 30%는 임상/병리학적으로 유의미한 감소로 평가하는 기준 수치.

비교 및 대조는 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 등 글로벌 임상에서 가장 스탠다드한 형식에 맞춰서 진행 됨.
최근 글로벌 임상에서 타이트레이션(용량을 점진적으로 조절해 최적의 효과를 얻고 부작용을 줄이는 과정)을 활용. 그러나 24주 되는 상당히 긴 타이트레이션을 갖는 서보두 대비 단 2주를 추가해 바로 최대 용량 40mg을 투여받을 수 있게 설계됨.

[주요 결과]

#1차 지표

공시 및 뉴스로 알려진 바와 같이 12주 투여 후 DD01 투약군에서 지방간 30% 이상 감소한 환자 비율이 75.8%(투여 완료 환자 기준 85.7%), 평균 지방간 감소 비율은 62.3%(투여 완료 환자 기준 69.3%)를 기록하며 매우 높은 수준을 기록.

주석: 서보두타이드 2상에서 48주 기준 지방간 감소율이 62%, 지방간 30% 이상 감소 비율이 76.9%를 기록했다는 것을 고려할 때 기존 최고 비율과 동등한 수준을 12주만에 기록

특히 50% 이상 감소 환자 비율은 투여 환자의 66% 이상 기록하며 획기적으로 빠르게 감소함. 또한 지방간 절대 수치 기준이 5% 내외인데, 5% 미만의 정상 주치를 보인 비율이 12주 만에 약 50%를 기록.
위 기록들은 현재 24주~48주 투여가 진행되고 이기 때문에 치료 효과가 지속적으로 발생한다면, 향후 후기 지표에서는 더 개선된 모습을 보일 것으로 기대하고 있음. 실제 현재 MASH 치료제로 유일하게 출시된 마드리갈의 약물 데이터를 보면 MRI-PDFF와 조직생검 결과 간 상관관계가 매우 높다는 것을 볼 수 있음.

#2차 지표 - 바이오마커

48주 조직 생검을 보기 전 직간접적으로 연관된 다양한 바이오마커들을 확인해볼 수 있음.
MRI를 기반으로 한 간의 탄성도를 확인하는 MRE 지표에서는 12주 투여에도 불구하고 플라비소 대비 20% 수준의 감소 효과를 보임. 이는 간이 더 부드러워지고 있다는 경향성을 나타냄.
혈액을 채취해 간 섬유화 중등도 및 예후를 평가하는 ELF 지표에서는 12주 투여 대비 유의미하게 감소하고 있다는 것을 확인할 수 있음.
Pro-C3의 경우 가장 직접적인 연관이 있는 바이오마커로, 간경화를 유발하는 콜라겐 관련 지표. 동사 약물은 플라시보군 대비 유의미하게 감소 및 억제되는 결과를 추가적으로 확인할 수 있었음.

#2차 지표 - 체중/혈당

MASH와 체중 및 혈당 등의 질환은 동반되는 경향성이 있음. 최근 LO가 나온 보스턴의 경우에는 FGF 타겟 특성 상 혈당 조절이 어렵다는 점으로 인해 크게 다루지 않는 지표들임. 다만, 동사의 경우 체중 및 혈당 등의 지표에서도 우수한 결과를 보여주고 있다는 점을 확인할 수 있음.
동사 약물 12주 투여 결과 5% 이상 체중 감소 환자 비율이 42.4%, 내장지방(인슐린 저향성 및 MASH 진행과 직접 연관) 평균 18.5% 감소 등 통계학적으로 유의미한 결과를 확인할 수 있었음. 기존 비만 임상에서 24~48주 가량의 투여 기간 동안 20% 이상의 내장지방 감소가 발생하는데, 동사는 12주 기간에 18.5%를 달성.
해당 추이는 위에서 볼 수 있든 기존 비만 약물 대비해서도 최고 수준 추이를 보이는 것. 특히 동사 약물이 다국적 제약사들에게 큰 관심을 받고 있는 부분 중 하나는 내장지방이 통계학적으로 유의미하게 감소하고 있는 가운데, 근육 보전이 발생한다는 점.
혈당조절의 경우 DD01 12주 투여 후 당화혈색소 감소가 통계적으로 유리한 0.33% 정도로, FDA 기준치(0.3%)를 무난히 상회하고 있음. 다만, 이 부분은 당뇨 환자 비율이 적게 참여를 한 수치이기 때문에 아쉬운 것은 사실. 그 중에서 고도비만&당뇨를 보유한 환자들이게는 1.1% 가량의 더 높은 수치의 감소를 기록. 터젭타 및 세마가 52~72주 투여했을 때 1~1.3%를 기록했다는 점을 고려하면 상당히 고무적인 데이터라고 생각.

[경쟁사 비교]

#서보두

동사가 비교하는 경쟁약물은 MASH에서 Best-In-Class로 평가되는 베링겔의 서보두. 현재 글로벌 3상이 동시다발적으로 진행되고 있는 약물임.
서보두 48주 대비 DD01 12주가 상당히 비슷한 결과를 나타냈음. 서보두가 주목받는 것은 MASH 해소 및 간 섬유화 개선 비율이 타 약물 대비 우월하기 때문. 동사는 아직 그러한 결과는 보일 수 없는 임상 주기이지만, 간접 지표를 통해 볼 때 1H26에는 긍정적인 결과를 보일 수 있을 것으로 전망.
서보두의 혈당 조절 기능은 0.78%가 나옴. 동사는 0.33%가 나왔는데, 임상 참여 환자 중 타이트한 당뇨병 환자 비율이 낮았고 향후 개선될 수 있을 것으로 기대하고 있음.
체중 감소 기능은 위에서 볼 수 있듯, MASH에서 12주차 기준 4%를 기록했고 경향성을 고려할 때 최종 결과에서는 서보두만큼의 효과를 보일 수 있지 않을까 기대.
의사분들이 장기간의 타이트레이션을 지양한다는 점에서 동사 약물이 경쟁 약물 대비 강점이 있다고 생각.

#보스턴

보스턴의 경우 초기 임상/소규모 임상으로 24주 생검 결과를 기반 LO 진행.
보스턴은 12주 결과 기준으로 빠른 지방간 감소를 확인하고 2b상으로 넘어간 케이스인데, 12주 결과는 매우 비슷한 것을 볼 수 있음. 30% 이상 감소 비율은 동사가 낮지만 투여 환자 기준으로는 그래도 어느정도 따라잡을 수 있는 수준.
보스턴의 24주 결과는 MASH 해소 40%, 섬유화 개선 24%를 기록. 해당 결과를 기반으로 GSK에서 높은 수준의 업프론트로 인수한 케이스.

[향후 일정]

25년 말 48주 투여가 완료될 것으로 전망. 투여 마무리 즉시 마지막 환자 MRI를 한번 더 찍을 예정.
1H26 임상 결과 확인 및 공개.
LO를 추진하고 있는데, 이러한 결과에 힘입어 다국적 제약사들과 계획을 하고 있고 JPM과 같이 협업하며서 진행 중에 있음.

25.07

[알티뮨]

대표님이 알티뮨 임상이 잘 나오면 GCG 기전에 대한 기대가 더 커질 것으로 언급했는데, CFO가 생각하기에는 GCG 기전에 대한 경쟁자가 탈라가고 동사 데이터가 더 부각될 수 있는 환경이라고 생가하고 있음.
24주 1b 임상을 진행했는데, 30% 이상 지방간 감소 환자 비율도 거의 90% 수준. 그래서 이번 2상을 기대했는데, 섬유화 개선 측면에서 통계적 유의성을 확보하지 못하면서 급락. 현재는 어느정도 회복함.
해당 임상에서 투약군 대상 평균 섬유화 개선율은 다른 회사들 못지않게 개선됨. 그런데 문제는 플라시보 약물군에서 보통 10% 초반대 나오던 섬유화 개선율이 이번에 25% 수준이나 나오면서 플라시보 대비 통계적 유의성을 확보하지 못하면서 통계적 유의성이 안된 것. 조금 더 정확히 말하면 ‘데이터가 1b상보다는 좋지 않았지만 이 정도 급락할 데이터가 절대 아니고 운이 없었다’정도가 될 듯.
여기서 이슈가 된 것이 1b와 2b를 진행할 때 24주 임상을 하면서 환자군이 바뀐 게 좀 크리티컬 한 듯. 실제 1b에서은 지방간 감소율이 92%>2b 84%, 평균 지방간 감소도 75%>63%로 낮게 나옴.
이번 알티뮨과 동사 데이터를 보면 투약기간이 절반 수준인데도 불구하고 동사 데이터가 더 뛰어남.

[멧세라]

#개요

펩타이드는 다중작용제이고 안전하다는 것이 수십년간 인증된 것. 다만, 치명적으로 생산단가가 높고 흡수율이 낮다는 점이 단점. 노보, 바이킹, 동사 등이 영위하고 있음.
저분자화합물은 시장이 열광하고 있고 흡수율이 높고 생산단가가 낮음. 다만, 장기 안전성이 검증된 바 없고 다중작용제로 설계가 불가함. 또한 반감기가 짧아 반복적인 집중요법이 필요. 릴리, 화이자, 로슈 등이 영위하고 있음.
동사에게서 가져간 오랄링크 기술을 오랄 펩타이드 플랫폼 모멘텀으로 명칭. 여기에 멧세라의 기술을 적용해서 플랫폼 기술을 완성함.
Met-002에 할로를 적용해서 반감기를 늘리는 기술로 224o임. 경구용 기술과 함께 097과 전임상 pk 데이터 및 체중감소 동시에 보임. 224는 사람에서도 잘 빠질까하는 의문이 있음. 097보다는 224가 흡수율은 더 높을 것 같음. 다만, 체중감소 불확실성은 존재.
Met-097o는 097i가 보여준 데이터가 있기 때문에 흡수만 되면 주사제만큼의 효과가 나온다고 보고 있음. 097은 반감기가 세마, 터젭타 대비 길기 때문에 내약성이 좋고 주기가 긴 약물 설계에 좋음.
멧세라 메인 펩타이드로 기진행된 주사제 임상 2a상에서 경쟁력 있는 체중감소 효과 확인. 경구용에서 흡수율이 좀 덜 나와도 들어가기만 하면 주사제만큼 나올 수 있을 것으로 전망.

#비만치료제

동사가 멧세라에 6개 제품(5개가 경구제)을 넘김. 멧세라에서 진행 중인 3개 임상 중 met-224o 경구제가 동사 제품이며, 26년에도 동사에서 가져간 것 중 최소 2개가 임상 진입할 것. 설립된 지 3년 되었는데,3상 들어갈 만큼 빠르게 임상을 진행하고 있어서 좋은 파트너십을 유지하고 있음.
Met-097i(싱글 GLP-1)은 25년 내 3상에 진입할 예정. 긴 반감기를 이용해서 싱글인데도 다중작용제 수준으로 체중 감소 효과를 보이고 있음. Met-233i(아밀린 작용제)는 롱액팅으로 5주 8.4% 감량해서 아밀린 단독으로 많은 효과를 냈고 097i와 병용한 임상도 진행하고 있음.
동사에게서 가져간 제품이 오랄 펩타이드 플랫폼 모멘텀으로 동사의 오랄링크를 이름을 변경함. Met-002o가 프로토타입 잘 마무리 됨. 프로토타입에서 나온 데이터를 바탕으로 주인공인 Met-224o, Met-097o제품을 진행. 25.06월 진행한 GS컨퍼런스에서 25년 내 임상 시작 및 4주 체중 데이터 발표할 것이라고 언급.

[기타 기대사항]

#다발성경화증

NLY 파이프라인도 죽지는 않았다고 생각함. 직접 자금을 투자하는 건 아마 안될 듯. 24.09월 존스홉킨스에서 다발성 경화증 관련 연구자 주도 임상 2상 승인 받음.
승인 후 펀딩하면 약물 공짜로 준다고 말은 함. 다발성경화증은 주된 발병 연령 40대. 젊은 퇴행성 뇌질환 기저에 좋음. 펀딩 중인데, 펀딩 되어서 주도 임상이 되면 약물 기대감 가능.

#방사성

차세대 방사성 치료제는 알파 방사선(아스탄틴)으로 접근하고 있음. 관련 회사 지분 15%를 보유하고 있음.
동사가 물질을 제공했고 잘 되고 있음. RPT 관련해서도 빅파마 인수 의지가 없지 않기 때문에 좋은 소식 드릴 수 있으면 좋겠음.